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REVISTA: Acta Científica de la Sociedad Venezolana de Bioanalistas Especialistas (SVBE)

NUMERO: Volumen 10, No. 1 y 2, Año 2007

TITULO: Enterobacterias productoras de Beta Lactamasa de espectro expandido en pacientes críticos de la Maternidad "Concepción Palacios"

AUTORES: V. Vergara, Y. Rodríguez, E. Benítez, Y. Garmendia, M. Morales, R. López, L. Torres

RESUMEN: Dentro de los mecanismos de resistencia bacteriana encontrados en los miembros de las Enterobacteriaceae, las Beta Lactamasas de Espectro Expandido (BLEE), juegan un papel importante ya que debido a su naturaleza plasmídica pueden diseminarse a otros géneros diferentes a E. coli, K. pneumoniae y K. oxytoca, de donde principalmente se han descrito y confieren resistencia a cefalosporinas de tercera y cuarta generación y a aztreonam.

PALABRAS CLAVE: Enterobacterias; Beta Lactamasa de Espectro Expandido; Pantoea agglomerans; Enterobacterias; BLEE; bacterial resistance; Pantoea agglomerans

CONTENIDO: Act Cient de la Soc Venz de Bioanal Espec 2007, 10 (1): 33-38 33

Enterobacterias productoras de Beta Lactamasa

de espectro expandido en pacientes críticos

de la Maternidad «Concepción Palacios»

V. Vergara 1, Y. Rodríguez 1, E. Benítez 1, Y. Garmendia 1, M. Morales 1, R. López 1, L. Torres 2

.

1. Departamento de Bacteriología, Maternidad Concepción Palacios.

2. Cátedra de Microbiología. Escuela de Bioanálisis. Universidad Central de Venezuela. Caracas Venezuela.

RESUMEN

Dentro de los mecanismos de resistencia bacteriana encontrados en los miembros de las Enterobacteriaceae, las Beta Lactamasas de Espectro

Expandido (BLEE), juegan un papel importante ya que debido a su naturaleza plasmídica pueden diseminarse a otros géneros diferentes

a E. coli, K. pneumoniae y K. oxytoca, de donde principalmente se han descrito y confieren resistencia a cefalosporinas de tercera y cuarta

generación y a aztreonam. Dado que en la Maternidad “Concepción Palacios” (MCP) la mayor parte de los pacientes constituyen neonatos

y el tratamiento empleado principalmente son cefalosporinas, se evaluó la frecuencia en este centro de Enterobacterias productoras de BLEE

aislados en áreas críticas de muestras de hemocultivos, puntas de catéter, orina y secreciones en el período comprendido de Enero a Junio de

2006. La identificación y sensibilidad se realizaron con las galerías ID32GN y ATBGN-5 respectivamente, utilizando el equipo

semiautomatizado Mini API (BioMérieux). Para la detección fenotípica de producción de BLEE se empleó el método de doble difusión con

discos y el método recomendado por el Clínical and Laboratory Standard Institute (CLSI) (1). La mayor frecuencia se obtuvo para Pantoea

agglomerans, seguida de Klebsiella pneumoniae, y Enterobacter cloacae. El 80 % de las enterobacterias aisladas, fueron productoras de

BLEE.

Palabras clave: Enterobacterias, Beta Lactamasa de Espectro Expandido, Pantoea agglomerans.

Expanded spectrum Beta Lactamase producting

enterobacterias in critical patients

from Maternity Hospital «Concepción Palacios»

SUMMARY

Inside the mechanisms of bacterial resistance found in members of the Enterobacteriaceae family, the Expanded Spectrum Beta Lactamasas

(ESBL), play an important role due to its plasmid nature it can be spread to other different genera to E. coli, K.pneumoniae, and K. oxytoca,

wherefrom principally they have been described, and award resistance to cephalosporin of third and fourth generation and to aztreonam. In

view of the Maternity “Concepción Palacios” (MCP) most of the patients constitutes newborn, and the principally used treatment are

cephalosporin, the frequency of ESBL producting enterobacteria was evaluated in this center, isolated in critical areas from samples of blood

cultures, tops of catheter, urine and secretions from January to June, 2006. The identification and sensibility were realized by the galleries

ID32GN and ATBGN-5 respectively, using the semi automated Mini API (BioMérieux) equipment. For the phenotypical detection of ESBL

production there were used the double diffusion of disc method and the method recommended by the Clinical and Laboratory Standard

Institute (CLSI) (1). The major frequency was to Pantoea agglomerans followed by Klebsiella pneumoniae, and Enterobacter cloacae. 80

% of the isolated enterobacteria, were producer of ESBL.

Key works: Enterobacterias, BLEE, bacterial resistance, Pantoea agglomerans.

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Enterobacterias productoras de Beta Lactamasa de espectro expandido en pacientes críticos de la Maternidad Concepción Palacios

Introducción

En los bacilos Gram negativos la producción de -lactamasas

es el principal mecanismo de resistencia. Se han descrito una

gran variedad de  -lactamasas, sin embargo las  -lactamasas

de espectro ampliado (BLEA) SHV y TEM son las más

frecuentemente aisladas en las enterobacterias (2). A partir de

la década de los ochenta, producto de mutaciones puntuales a

nivel de los aminoácidos que conforman el sitio activo de las

BLEA, se originaron enzimas con la capacidad de hidrolizar a

los oxymino--lactámicos (cefalosporinas de 3ra. generación

C3G y aztreonam). Estas enzimas se denominaron -

lactamasas de espectro expandido (BLEE) (3), fueron

reportadas originalmente en Europa en el año 1983, pero a

partir de ese momento, se han diseminado a nivel mundial (2).

Las BLEE han sido reportadas principalmente en aislados de

K. pneumoniae, K. oxytoca y E. coli, pero la naturaleza

plasmídica de los genes codificantes de estas enzimas, ha

generado una amplia diseminación de las mismas, a otros

géneros bacterianos como Proteus, Salmonella, Enterobacter,

Citrobacter, etc., esta situación se observa principalmente en

el ambiente hospitalario (4,5). Por otro lado, los genes que

codifican para la producción de BLEE se encuentran

localizados en megaplásmidos (>100KDa), que

frecuentemente codifican resistencia a otros antimicrobianos,

tales como aminoglicósidos, cloranfenicol, tetraciclinas y

trimethoprim-sulfametazol. La susceptibilidad a las

fluoroquinolonas es muy variable, de acuerdo con la cepa

aislada y las tendencias de resistencia. Es por ello que el

tratamiento de estos organismos multiresistentes es sumamente

difícil, en múltiples ocasiones las opciones terapéuticas se

restringen solo a los carbapenems (6).

Es bien conocido el mal pronóstico clínico que tienen aquellos

pacientes que sufren infecciones por microorganismos

productores de BLEE cuando son tratados con C3G o

aztreonam (7), por lo tanto el conocimiento de la frecuencia

de dichos aislamientos en cualquier centro hospitalario constituye

una herramienta fundamental en el momento de seleccionar

la terapia empírica en aquellos pacientes con infecciones

de alto riesgo, evitando los fracasos terapéuticos clínicos y contribuyendo

así con la disminución del valor costo-beneficio generado

por las infecciones bacterianas. Adicionalmente, se previene

la diseminación horizontal, especialmente en las Unidades

de Terapia Intensiva (8).

La Maternidad “Concepción Palacios” (MCP), es un hospital

catalogado de Tipo IV, con aproximadamente 460 camas

operativas y cuya misión es la atención de mujeres embarazadas

y al producto de su embarazo (neonatos), así como también

a mujeres no embarazadas con problemas de aborto, cáncer,

entre otros. Debido a la población de la cual hacemos

referencia, las cefalosporinas constituyen los antibióticos principalmente

utilizados, es por ello que se quiso conocer la frecuencia

de la producción de BLEE en enterobacterias aisladas

de los pacientes hospitalizados en áreas críticas de dicho centro.

Métodos

Se hizo un estudio retrospectivo de los aislamientos de

enterobacterias obtenidas en muestras de hemocultivos, punta

de catéteres, orinas y secreciones, de los pacientes ubicados

en los Servicios Neonatales (SN) y la Unidad de Terapia Intensiva

de Adultos (UTIA) de la Maternidad “Concepción

Palacios” en el período comprendido entre enero y junio de

2006.

Muestras

Las muestras analizadas fueron hemocultivos, puntas de

catéteres, orinas y secreciones de heridas.

Los hemocultivos se tomaron siguiendo las normas de asepsia

establecidas. Se obtuvo una muestra por paciente en los casos

de neonatos. Para los adultos, se obtuvieron por lo menos dos

muestras con un intervalo de diferencia de 15 minutos entre

cada toma. Las muestras de sangre se inocularon en botellas

pediátricas (Bact/ALERT® PF BioMérieux, Inc. Dirham, NC

27704) y botellas para adulto (Bact/ALERT® FA BioMérieux,

Inc. Dirham, NC 27704), del equipo automatizado Bact/Alert

(Organón Técnica Corporation), donde fueron monitoreadas

hasta su positivización. La cantidad de muestra inoculada fue

de 1 a 3 ml de sangre para los frascos pediátricos y de 7 a 10

ml para los frascos de adultos.

Las puntas de catéteres fueron obtenidas con las medidas de

asepsia establecidas, se enviaron 5 cm de la punta distal al

laboratorio en inyectadora estéril.

Las orinas se tomaron en bolsas recolectoras, siguiendo las

medidas de higiene necesarias en los pacientes pediátricos y a

través de catéter en los pacientes adultos.

Las secreciones de herida fueron tomadas por el médico y se

utilizaron culturettes con medio de Stuart como medio de transporte

(Copan Innovation, Italy).

Las muestras fueron inoculadas en los medios de cultivo de

Agar Sangre (Becton, Dickinson and Company Sparks, MD

21152 USA), Agar GC Medium (Becton, Dickinson and

Company Sparks, MD 21152 USA) y Agar Levine Eosina

Azul de Metileno (Becton, Dickinson and Company Sparks,

MD 21152 USA). Los medios de cultivo de Agar Sangre y

Agar GC se incubaron en atmósfera de 5-10% de CO2 a 35°C,

y el medio Agar Levine Eosina Azul de Metileno, en estufa a

35°C.

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Enterobacterias productoras de Beta Lactamasa de espectro expandido en pacientes críticos de la Maternidad Concepción Palacios

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Cepas bacterianas

Se procesaron un total de 206 aislamientos de enterobacterias,

de las cuales: 139 se obtuvieron de hemocultivos, 26 de puntas

de catéteres, 3 de muestras de orinas y 38 de secreciones

de heridas. La mayoría de los aislamientos correspondieron a

176 neonatos ubicados en los Servicios Neonatales y los 18

restantes eran pacientes adultos ubicados en la UTIA.

Identificación de las cepas bacterianas

La identificación y la sensibilidad de las cepas se realizaron

mediante el sistema semiautomatizado miniAPI (BioMérieux)

utilizando galerías ID32GN y ATBGN-5 respectivamente.

Adicionalmente, la identificación de las enterobacterias, se realizó

siguiendo la metodología descrita por Murray y col (6) y

las pruebas de sensibilidad se llevaron a cabo por el método

de difusión en disco descrita por Bauer y Kirby (9) y se interpretaron

según los lineamientos establecidos en el CSLI (1).

Detección fenotípica de BLEE

A los aislamientos en los cuales se observó una disminución

en el halo de inhibición correspondiente a las cefalosporinas

de tercera generación (C3G), y a los que se le observó resistencia

a los aminoglicósidos y/o quinolonas, se les hizo la detección

fenotípica de producción de BLEE.

La detección de BLEE se realizó mediante el método de doble

difusión con discos recomendado por Jarlier y col (10). A

los aislamientos que mostraban agrandamiento del halo en la

zona de confluencia entre la C3G y el ácido clavulánico, se

les realizó el método recomendado por el CLSI (1), utilizando

los discos Ceftazidima (30 g, Oxoid Limeted, Basingstoke,

Hampshire, England), Ceftazidima/ác. clavulánico (30/10 g,

Oxoid Limeted, Basingstoke, Hampshire, England),

Cefotaxima (30 g, Oxoid Limeted, Basingstoke, Hampshire,

England), Cefotaxima/Ac. Clavulánico (30/10g, Oxoid

Limeted, Basingstoke, Hampshire, England), Cefpodoxime (10

g, Oxoid Limeted, Basingstoke, Hampshire, England),

Cepodoxime/ác. clavulánico (10/10 g, Oxoid Limeted,

Basingstoke, Hampshire, England), siguiendo los parámetros

establecidos. Se emplearon las cepas Escherichia coli ATCC

25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 y Escherichia

coli ATCC 35218, para el control de calidad de los discos.

Resultados

Los resultados obtenidos en la identificación por medio de la

metodología descrita por Murray y col. (6) y la obtenida por

el método semi automatizado mini API, fueron 100% coincidentes.

Se aislaron un total de 206 enterobacterias, de las cuales

133 fueron identificadas como Pantoea agglomerans, 39

como Klebsiella pneumoniae, 12 como Enterobacter cloacae,

12 fueron Escherichia coli y 10 Enterobacter aerogenes (Figura

1). En los Servicios Neonatales (SN), se aislaron: 5

Enterobacter aerogenes, 8 Enterobacter cloacae, 6

Escherichia coli, 35 Klebsiella pneumoniae, y 131 cepas de

Pantoea agglomerans. En la Unidad de Terapia Intensiva de

Adultos (UTIA), se aislaron: 5 Enterobacter aerogenes, 4

Enterobacter cloacae, 6 Escherichia coli, 4 Klebsiella

pneumoniae, 2 Pantoea agglomerans.

Figura1. Frecuencia de enterobacterias aisladas en la Maternidad

“Concepción Palacios” entre los meses enero-

junio del 2006.

Del total de aislamientos correspondientes a Pantoea

agglomerans, 116 cepas (56%) resultaron positivas para las

pruebas confirmatorias de producción de BLEE, de los aislamientos

de Klebsiella pneumoniae, fueron positivas a estas

pruebas 29 (14.1%); igualmente 9 (4.4%) cepas de

Enterobacter cloacae, 3 (1.5%) de Escherichia coli y 8 (3.9%)

de Enterobacter aerogenes dieron las pruebas confirmatorias

positivas (Tabla 1). Por lo tanto obtuvimos una producción de

BLEE en un 80.2% de las enterobacterias aisladas entre enero

y junio del 2006.

Las cepas productoras de BLEE (BLEE +) obtenidas en los SN

tuvieron la siguiente distribución: 4 Enterobacter aerogenes, 5

Enterobacter cloacae, 3 Escherichia coli, 27 Klebsiella

pneumoniae, y 115 Pantoea agglomerans. En la UTIA se obtuvo:

4 aislamientos de Enterobacter aerogenes productores de

BLEE, 4 Enterobacter cloacae, 2 Klebsiella pneumoniae, y 1

aislamiento de Pantoea agglomerans (Tabla 2).

La frecuencia de resistencia asociada a aminoglicósidos y a

ciprofloxacina en los aislamientos BLEE +, fueron los siguientes:

en los SN se obtuvo un porcentaje de resistencia de 34%

para amikacina, 84% para gentamicina y 1% para

ciprofloxacina. En la UTIA se obtuvo un 80% de resistencia a

amikacina, 67% a gentamicina y 100% a ciprofloxacina. Los

carbapenems se mantuvieron con un 0% de resistencia tanto

en los aislamientos BLEE + de los SN como de la UTIA (Tabla

3).

0

20

40

60

80

100

120

140

P.agglomerans K.pneumoniae E. cloacae

E. coli E. aerogenes

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Enterobacterias productoras de Beta Lactamasa de espectro expandido en pacientes críticos de la Maternidad Concepción Palacios

Tabla 1. Comparación de tipo de enterobacterias aisladas productoras de Beta

Lactamasa de Espectro Expandido (BLEE).

Microorganismo Número de Número de % de cepas

aislamientos cepas productoras productoras de

de BLEE BLEE

Pantoea agglomerans 133 116 56.3

Klebsiella pneumoniae 39 29 14.1

Enterobacter cloacae 12 9 4.4

Escherichia coli 12 3 1.5

Enterobacter aerogenes 10 8 3.9

Total 206 165 80.2

Tabla 2. Comparación de las diferentes especies de enterobacterias obtenidas en

los Servicios Neonatales (SN) y la Unidad de Terapia Intensiva de Adultos (UTIA),

con los aislamientos positivos para la producción de BLEE.

Microorganismo Número de Número de

aislamientos en los SN/ aislamientos en la UTIA/

Número de cepas BLEE + Número de cepas BLEE +

Enterobacter aerogenes 5/4 5/4

Enterobacter cloacae 8/5 4/4

Escherichia coli 6/3 6/0

Klebsiella pneumoniae 35/27 4/2

Pantoea agglomerans 131/115 2/1

Total 185/154 21/11

BLEE+: Cepas productoras de Beta Lactamasa de Espectro Expandido.

Tabla 3. Porcentaje de resistencia asociada en los

asilamientos productores de Beta Lactamasa de Espectro

Expandido obtenidas en los Servicios Neonatales (SN) y la

Unidad de Terapia Intensiva de Adultos (UTIA).

Antibiótico % Resistencia % Resistencia

en SN en UTIA

Amikacina 30g 34 80

Gentamicina 10g 84 67

Ciprofloxacina 5g 1 100

Imipenem 10g 0 0

Discusión

Las BLEE, constituyen un factor muy importante de resistencia

adquirida emergente a nivel mundial en miembros de

Enterobacteriaceae (3-5). Esto constituye un grave problema a

nivel hospitalario no solo por su rápida diseminación, sino también

por el patrón fenotípico de multiresistencia que exhiben,

reduciendo mucho las opciones terapéuticas (4,5,7).Para el año

2000 según datos de SENTRY existían en Latinoamérica un

46,9% de Klebsiella pneumoniae productoras de BLEE, siendo

México el país con mayor porcentaje con un 52%, seguido de

Argentina con 51,1% y Brasil con un 50,9%, mientras que Venezuela

presentaba un porcentaje del 26.2%. El aislamiento de

enterobacterias productoras de BLEE en Venezuela es un problema

que ha ido en aumento a nivel hospitalario (4,5). Actualmente,

el Programa Venezolano de Vigilancia de la Resistencia

a los Antimicrobianos (www.provenra.org), maneja una cifra de

63.66% de cepas de Klebsiella pneumoniae aisladas de

hemocultivos en pacientes hospitalizados, productoras de BLEE

a nivel nacional.

La Maternidad “Concepción Palacios”, atiende en la ciudad de

Caracas, una población importante de mujeres embarazadas, así

como también los neonatos producto de dichos embarazos, la

mayoría de los cuales no son controlados. Esto trae como consecuencia

que exista un número significativo de nacimientos

pretérmino, con problemas de bajo peso al nacer, insuficiencia

respiratoria, enfermedades congénitas entre otros. Así mismo, al

ser las cefalosporinas, antibióticos con muy bajos efectos secundarios

y de amplio espectro de acción, han sido grandemente

utilizados para el tratamiento de mujeres embarazadas y recién

nacidos, lo cual pudo haber ejercido una presión selectiva en la

población bacteriana intrahospitalaria, favoreciendo el incremento

de cepas resistentes.

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Enterobacterias productoras de Beta Lactamasa de espectro expandido en pacientes críticos de la Maternidad Concepción Palacios

Acta Científica de la Sociedad Venezolana

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La frecuencia de la especie de Enterobacteriaceae varía mucho

de un centro a otro, sin embargo, en estudios realizados

en el interior del país (11-13) , se reporta a Klebsiella

pneumoniae como la especie de mayor frecuencia, seguida

por Escherichia coli. Esto también se observó en algunos estudios

realizados a nivel mundial (14-16). Sin embargo, en la

MCP, la mayor frecuencia fue para Pantoea agglomerans, un

germen considerado oportunista que suele colonizar pacientes

hospitalizados en los que observamos condiciones

predisponentes como tratamiento antibacteriano, neutropenia,

catéteres, diabetes, infusiones intravenosas, etc. (6). Además

de estar ampliamente distribuido en la naturaleza (6), Pantoea

agglomerans ha sido descrito como agente causal en casos

aislados de infecciones articulares (17), hueso y tejidos blandos,

como consecuencia de penetración traumática de vegetación

(18-22); así como también en casos de contaminación de

fluidos intravenosos (23), nutrición parenteral (24) y productos

sanguíneos (25) en los que se ve involucrado un número,

si se quiere reducido, de pacientes si los comparamos con los

133 aislamientos obtenidos en seis meses en la MCP.

En un estudio realizado en todo el año 2006 en El Complejo

“Hospital Universitario Ruiz y Páez” en Ciudad Bolívar, se

obtuvo un 50,6% de enterobacterias aisladas de hemocultivos,

productoras de BLEE (11). En otro estudio llevado a cabo en

Maracaibo (12), también analizaron las enterobacterias productoras

de BLEE aisladas en hemocultivos pero por un período

de tiempo mayor, junio 2002 a junio 2006, y encontraron

una producción de BLEE de un 39,48%. En un análisis de

mecanismos de resistencia realizado en el Estado Portuguesa

(13), la producción de BLEE constituyó el 19,2% lo cual colocó

a la producción de estas -lactamasas como el segundo

mecanismo de resistencia observado con mayor frecuencia.

En la MCP, analizando un período de 6 meses, se obtuvo que

el 80.2% de las enterobacterias aisladas dieron positivas las

pruebas fenotípicas para la producción de BLEE, una cifra sin

duda, alarmante, si la comparamos con los reporte citados y

aún mas si tomamos en cuenta que dichos aislamientos se obtuvieron

principalmente de muestras de hemocultivos. Este

quizá sea el reporte del porcentaje más elevado que haya sido

informado en Venezuela.

Los genes que codifican para la producción de BLEE se encuentran

localizados en megaplásmidos (>100 KDa), que frecuentemente

codifican resistencia también a otros antimicrobianos, tales

como aminoglicósidos, cloranfenicol, tetraciclinas y

trimethoprim-sulfametazol. Esto determina que las

enterobacterias productoras de BLEE frecuentemente presentan

resistencia asociada a dichos antibióticos (26). En este estudio

se demostró una elevada resistencia a aminoglicósidos tanto en

el SN como en los aislamientos obtenidos en el área de UTIA.

Sin embargo, nos llama la atención la diferencia de resistencia

asociada a ciprofloxacina que existe entre el área de SN (1%) y

el de UTIA (100%). Esto probablemente se deba a la diferencia

en el uso de quinolonas que existe entre ambas áreas ya que en

los neonatos, este grupo de antibióticos no es utilizado. Los

carbapenemes en éste grupo de Enterobacteriaceae, se mantienen

como los antibióticos de elección.

Por último, es de hacer notar que a pesar de que la mayor

frecuencia de enterobacterias productoras de BLEE en la MCP

están presentes en el área de SN, si bien concuerda con las

condiciones predisponentes que poseen los pacientes de dicha

área, tales como, bajo peso al nacer, insuficiencia respiratoria,

uso de catéter, alimentación parenteral, etc., el hecho de

que las cifras sean tan elevadas y que se mantengan en el tiempo,

hace sugerir que existe un problema de transmisión continua

en las que el personal juegan un papel primordial y que

urge tomar medidas de control efectivas tales como el uso de

barreras de contacto (aislamiento del paciente, lavado estricto

de manos, uso de alcohol isopropílico), capacitación permanente

del personal, indicación de cultivos de control

epidemiológico y una vigilancia activa y segura por parte de

los comités de control de infecciones.

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